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热烈祝贺潘少君博士在《Biomaterials》期刊发表研究论文
发表时间:2021-06-17 阅读次数:459次

基于外泌体的多功能纳米载体可用于肿瘤特异性靶向和防止免疫逃逸,然而高剂量和高纯度均质外泌体的纯化仍然有挑战性。来自上海交通大学纳米生物医学工程研究所的崔大祥课题组的研究人员潘少君博士等开发了一种纳米载体Exo-PMA/Fe-HSA@DOX,通过尿液外泌体膜作为化学动力学治疗诊断纳米平台,用于同源靶向前列腺癌治疗。该研究发表于国际著名期刊Biomaterials上。

纳米材料介导的药物递送为肿瘤临床治疗做出了巨大贡献。为了实现纳米材料的主动靶向,将PEG、抗体、肽或者适配体修饰到纳米材料上以提高其在肿瘤部位的特异性蓄积。然而,这种复杂的修饰方法不能满足大规模临床转化的需求。近年来,大量的研究致力于将细胞膜制备成仿生材料,赋予源细胞复杂的功能,例如配体识别靶向、免疫逃逸和长时间的血液循环等特性,而这些特性对于有效地将药物输送到癌症病灶至关重要的。例如,将具有特殊靶向功能的癌细胞膜包裹的纳米材料运送到肿瘤部位。一方面,这些仿生纳米材料避免了复杂的基团修饰程序。另一方面,被天然的细胞膜包被后的纳米材料在药代动力学和生物相容性方面具有优越性。然而,对于有核细胞膜供体,例如癌细胞,由于其细胞核内容物的污染使得科学家很难获得大规模的高纯度膜材料,极大程度的限制了它们的生物医学应用。为了解决这一问题,外泌体由于其优越的生物相容性,极好的跨细胞膜通透性,循环稳定性以及较低的免疫原性和毒性等优点,最近被公认为是极好的药物递送载体。而肿瘤来源的外泌体有望作为同源癌细胞的靶向载体,装载的药物由肿瘤细胞来源的外泌体(“特洛伊”木马)装载逃过巨噬细胞系统的识别,而且对与其相似的肿瘤细胞具有自我识别后的靶向功能。相比较癌细胞的培养液,泌尿系肿瘤患者的尿液来源的外泌体为靶向同源的泌尿系肿瘤提供了一个良好的药物治疗策略。根据我们先前的研究,改进后的外泌体提纯策略可以大规模获取前列腺癌患者尿液中高纯度的外泌体,然后作为充足的载体用于肿瘤细胞同源性靶向诊疗 。值得一提的是,之前的研究表明尿液外泌体可以直接从尿液中获得,并且尿液的本身的无菌性以及最终产品也不会额外引入生物和化学污染;而且这种膜材料的获得减少了对复杂细胞培养程序的需要。另外化学动力疗法(CDT)被定义为一种新的治疗策略,可通过Fenton反应将H2O2转化为可以杀死癌细胞的·OH。已经发现Fe3O4 纳米颗粒在特定的pH环境下具有双重酶学活性。Fe3O4纳米颗粒在中性环境下可起催化剂作用,将过氧化氢(H2O2)分解为H2O和O2,同时在温和的酸性环境中具有过氧化物酶样活性,可以将H2O2催化分解为羟基自由基(·OH)。因此,Fe3O4纳米颗粒作为纳米酶被认为是针对特定环境下产生·OH的潜在肿瘤治疗剂,在肿瘤的弱酸性环境中诱导恶性细胞凋亡,另外·OH可以作为信号分子在耐药肿瘤中通过调节旁路信号通路逆转耐药,而表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)及其下游的AKT / NF-kB / IkB信号通路与前列腺癌增殖进程密切相关,目前的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,如:吉非替尼、舒尼替尼和卡博替尼,在治疗一年后会产生耐药性,这在很大程度上阻碍了其在前列腺癌的临床应用和多元化的癌症治疗方法亟需开发。

课题组设计了一种称为PMA/Fe-HSA@DOX的纳米颗粒。该纳米颗粒是纳米级Fe3O4(无机纳米酶)通过静电吸附人血清白蛋白(Human Serum Albumin,HSA)并通过疏水腔结合疏水性化疗药DOX制备而成。接着,将PMA/Fe-HSA@DOX纳米颗粒通过即时电穿孔策略包被到前列腺癌患者尿液来源的纯化外泌体中,完成仿生材料 Exo-PMA/Fe-HSA@DOX纳米探针的合成。尿液外泌体上的膜蛋白抗原CD47的表达可以避免单核吞噬系统(MPS)对纳米颗粒的清除。另外,在前列腺癌患者的尿液外泌体上也检测到E-钙粘着蛋白(E-cadherin),已证实其具有对同源癌细胞具有粘附趋向能力。同样,在最终的纳米材料上,细胞核靶标组蛋白(Histone 3,H3),胞内蛋白靶标COX IV未曾检测到,说明外泌体的膜抗原在纳米探针的制备过程中被选择性地保留。由于外泌体膜的介导和“特洛伊”伪装,纳米探针更容易进入细胞。随后,Fe3O4纳米颗粒在微酸性肿瘤环境(pH 5.5)下通过Fenton效应催化细胞内源性H2O2产生毒性·OH,毒性·OH和低剂量DOX会有效协同引发癌细胞的凋亡。此外,外泌体可以使更多的纳米颗粒富集到肿瘤部位,从而提高细胞内·OH和DOX水平,并增强对EGFR及其下游AKT /NF-κB/IκB信号传导的抑制。总体而言,同源靶向性可以显著改善其癌症靶向和滞留能力,从而增强癌症治疗。基于前列腺癌患者尿液外泌体的治疗前列腺癌的策略为泌尿系肿瘤的治疗提供了新的方案。

论文第一作者为上海交通大学纳米生物医学工程研究所博士生潘少君,上海交通大学电子信息与电气工程学院仪器科学与工程系崔大祥教授和张倩助理研究员为该文章的共同通讯作者。

 

 

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